女神异闻录5皇家版游戏共有5种难度可选，分别是Safety(安全)、Easy(简单)、Normal(一般)、Hard(困难)和Challenge(极具挑战)，难度由低到高。
Safety(推荐指数：⭐)
都能玩的难度
就算以前没玩过女神异闻录系列，甚至从没接触过回合制游戏，也能轻松解决每一场战斗。该难度下受伤倍率为50%，输出倍率为160%，经验值和金钱倍率为150%。
极大多数情况下不推荐该难度，除非是厌恶回合制战斗只想看剧情的特殊玩家。
注：一旦选择该难度后，游戏中途便无法再变更为其他难度，一定要慎重!
Easy(推荐指数：⭐⭐⭐)
几乎无压力的难度
绝大多数战斗都很简单，只要别乱玩几乎不会出现战斗失败的情况。
该难度下受伤倍率为50%，输出倍率为100%，经验值和金钱倍率为120%。
推荐对自己不自信，想尽量一帆风顺通关的玩家。
Normal(推荐指数：⭐⭐⭐⭐⭐)
正常游玩的难度
类似于其他JRPG的正常难度，打Boss时会有些许压力。战斗失败的频率适中，既不会让玩家觉得挫折，又不会让人感觉太过容易。
该难度下受伤倍率为100%，输出倍率为100%，经验值和金钱倍率为100%。
推荐给绝大部分玩家。
Hard(推荐指数：⭐⭐)
比较困难的难度
前期开荒时容易被吊打，玩到中后期才能有所改善，但依旧具有挑战性。
该难度下受伤倍率为160%，输出倍率为80%，经验值和金钱倍率为100%。
推荐擅长思考策略的回合制玩家。
Challenge(推荐指数：⭐)
高风险的困难难度
无论是前期还是后期，都有可能因为决策失误而暴毙，特别紧张刺激。该难度下受伤倍率为160%，输出倍率为60%%，经验值和金钱倍率为120%。
推荐给一周目通关后想追求刺激的玩家。
注：该难度下“暴击”、“弱点”和“技术”伤害将是正常情况的3倍，敌我双方均适用。
由于复刻版直接包含40多个DLC，因此在游戏初期便能使用许多极为强力的人格面具(Persona)，尤其是名为“伊邪纳岐大神”的Persona，全体万能属性超高伤害直接秒天秒地秒空气，刚和怪物战斗就得马上说再见。若选择前两档难度，那么最好不要使用它，不然战斗体验会更加无聊。
